Nikotin je hlavním důvodem, proč lidé začali kouřit tabák, a hlavním faktorem, který způsobuje závislost na něm. V nízkých koncentracích zlepšuje mozkové funkce, ale podle fyziologických vlastností jde o neurotoxin. Přínosy a poškození čistého nikotinu mimo kontext cigaret nebyly dosud dostatečně prozkoumány. Má však zjevně bonusy, které mnoha lidem brání v tom, aby jej přestali používat. Řekneme vám, jak nikotin spojuje lidi a čmeláky, zda skutečně potlačuje chuť k jídlu a úzkost a co se s ním děje v těle kuřáka.
tento článek N+1 pokračuje v projektu „Když se kouř rozplyne“. Zaměřuje se na kuřáky, nikotin, etické, biochemické a antropologické aspekty kuřáckých praktik a také na základní vědu s tímto fenoménem spojenou – toxikologii, problematiku datové otevřenosti a mnohé další. Projekt byl připraven s podporou Philip Morris International v Rusku. Názory autorů článků se nemusí shodovat s postojem společnosti.
Proč tabák potřebuje nikotin?
Z rostlinného hlediska je nikotin přírodním pesticidem, stejně jako tisíce dalších alkaloidů, které se objevily v důsledku evolučního závodu mezi bylinami a listožravým hmyzem. V roce 2004 vědci přímo prokázali, že pokud je syntéza nikotinu v tabákových rostlinách vypnuta, stávají se mnohem atraktivnějšími pro kobylky a zahradní škůdce, jako jsou červci rajčat. V polním experimentu ztratily GM rostliny bez nikotinu třikrát více zeleně kvůli útokům hmyzu než jejich „divokí“ příbuzní.
Ale nikotin může mít na hmyz také dva účinky. V roce 2017 vědci z University College London prokázali, že vysoké koncentrace nikotinu v roztoku glukózy podávané čmelákům je odpuzují. Malá dávka alkaloidu v pamlsku přitom naopak vedla k tomu, že čmeláci dali takovému roztoku přednost před obyčejnou sladkou vodou. Vědci se domnívají, že v přírodě působí nikotin na čmeláky jako psychoaktivní látka a nutí je vybrat si určitý druh rostliny, která jej v malých množstvích syntetizuje. Rostliny si tak k sobě mohou „připoutat“ opylovače. Nikotin navíc s největší pravděpodobností není jediným alkaloidem, který má podobný účinek.
Zde je nutné upřesnit, že ačkoliv se nikotin nachází v maximální koncentraci v tabákových listech, malé množství lze nalézt i v jiných rostlinách z čeledi hluchavkovitých (příbuzní tabáku) a nejen – např. se nachází v rajčatech a lilky. Tabák ho však obsahuje řádově více než zeleninové plodiny: u moderních odrůd může obsah nikotinu dosáhnout několika procent suché hmoty listů.
Nikotin a pesticidy na jeho bázi se navíc mohou hromadit v půdě a mohou se objevit v těch rostlinách, kde by se tyto látky běžně neměly vyskytovat. Vědci například prokázali, že máta hromadí nikotin, pokud nedopalky cigaret jednoduše hodíte do půdy, kde roste.
Protože jsou účinné při odpuzování hmyzu, nikotin a jeho deriváty se již dlouho používají jako insekticidy. Nejprve se k ochraně pěstovaných rostlin používala tabáková tinktura, ale ve druhé polovině 20. století chemici syntetizovali analogy nikotinu ze třídy neonikotinoidů, které byly vysoce toxické pro hmyz a přitom byly bezpečné pro savce. Je pravda, že nejoblíbenější drogy z této třídy se podílely na masovém vymírání včel, a proto bylo jejich použití v řadě zemí, zejména v Evropské unii, zakázáno.
Jak to na nás působí
Z fyziologického hlediska působí nikotin v těle hmyzu i člověka stejně – napodobuje působení neurotransmiteru acetylcholinu, aktivujícího odpovídající receptory na neuronech (nazývají se nikotinové acetylcholinové receptory, neboli nAChrs). Tyto proteiny, které jsou iontovými kanály, se nacházejí v různých orgánech a mohou obsahovat různé podjednotky. Ale pro spotřebitele jsou nejdůležitější receptory umístěné v mozku, mimo jiné proto, že se na ně nikotin váže silněji.
První funkcí neurotransmiteru, který napodobuje nikotin, je přenos signálu mezi nervy a svaly, který spouští jejich kontrakci. Reprodukce této acetylcholinové esence u hmyzu udělala z nikotinu účinný neurotoxin, který způsobuje paralýzu housenek. Množství alkaloidu, které člověk najednou zkonzumuje vykouřením cigarety (1-2 mg, přičemž zvýšení koncentrace nikotinu v krevní plazmě je pouze 0.03 mg/l), však k takovému účinku nestačí.
Přesto vás nikotin může otrávit. Smrtelná dávka pro dospělého se podle různých zdrojů pohybuje od 40 mg čisté látky do 6.5-13 mg/kg, u dětí je to několikanásobně méně. Příznaky mírné otravy zahrnují abnormální srdeční rytmus, nevolnost, zvracení a potíže s dýcháním. V těžkých případech jsou možné křeče a úplné zastavení dýchání. Intoxikace je způsobena také tím, že acetylcholin řídí fungování autonomního nervového systému, který reguluje činnost vnitřních orgánů. K tomu však dochází také za účasti druhého, muskarinového typu acetylcholinových receptorů (které se při pokusech na zvířatech naučily být aktivovány alkaloidem nikoli tabáku, ale muchomůrky), takže nikotin není pro lidi tak jedovatý jak by to mohlo být.
Třetí funkcí acetylcholinu v lidském těle je regulace centrálního nervového systému. Reprodukce souvisejících účinků je nakonec cílem mnoha uživatelů nikotinu. Jedním z nich je tzv. normalizační účinek na mozkové funkce. Různé podtypy neurotransmiterových receptorů se nacházejí jak na excitačních, tak na inhibičních neuronech v různých částech mozku. Díky tomu může jejich aktivace vést jak k potlačení příliš excitovaných nervových řetězců, tak k aktivaci příliš potlačených. Proto v závislosti na stavu osoby může nikotin na kuřáka působit jako stimulant i jako sedativum.
Acetylcholin se díky své schopnosti regulovat sílu přenosu signálu mezi neurony (synaptická plasticita) podílí i na učení, paměti a pozornosti. Pokud jsou pro konsolidaci paměti důležité muskarinové receptory hipokampu, pak pro přepínání pozornosti jsou potřeba především nikotinové nAChrs, díky nimž je regulována činnost prefrontálního kortexu. Dlouhodobé užívání cigaret zdravými lidmi však paradoxně vede ke zhoršení pozornosti, která se normalizuje až po odvykání kouření. Opačný efekt je pozorován u lidí trpících schizofrenií – zřejmě jim nikotin skutečně pomáhá soustředit se.
Proti hladu a bolesti
Bohužel (nebo naštěstí) mezi neurony, které acetylcholin aktivuje, jsou dopaminergní, tedy ty, které fungují v systému odměn v mozku. Jejich nadměrná aktivace nikotinem vede k rozvoji závislosti. O mechanismu vzniku závislosti na nikotinu a o tom, proč je tak těžké přestat kouřit, jsme se podrobně bavili v jiném materiálu v rámci projektu – „Prodloužené štěstí“. Polymorfismy v genech kódujících podjednotky acetylcholinového receptoru také ovlivňují, proč se někteří lidé mohou stát více závislými na nikotinu než jiní.
Kromě stimulace center potěšení nabízí nikotin spotřebiteli několik bonusů, které posilují závislost. První – často ten, který ženám brání přestat kouřit – je potlačení chuti k jídlu. Tento účinek je v souladu se statistickými studiemi, které uvádějí, že kuřáci mají v průměru nižší index tělesné hmotnosti než nekuřáci.
Základem pro potlačení chuti k jídlu se zdá být aktivace specifického podtypu nAChrs (obsahujícího podjednotku β4) nikotinem na propiomelanokortinových neuronech v centru kontroly hladu hypotalamu. Tyto neurony zase uvolňují látky, které snižují chuť k jídlu. Umlčení genu podjednotky nAChr p4 u myší vedlo k potlačení chuti k jídlu nikotinem.
Se vzhledem článku v Věda, popisující tento mechanismus, se o nikotinu začalo v médiích diskutovat jako o léku na obezitu. Podle studií na myších modelech obezity nikotin také zvyšuje citlivost tkání na inzulín a zlepšuje metabolismus glukózy (u lidí s tímto skóre však existují opačné důkazy). Látka navíc dokáže snížit míru zánětu ve střevech, který obezitu často doprovází. Medicína však tuto možnost zatím vážně nezvažuje: užívání nikotinu je stále spojeno s kouřením tabáku, jehož poškození mnohonásobně převažuje nad možnými přínosy, zatímco nadváha se v očích veřejnosti postupně stává variantou normy.
Možná si čtenáři pamatují, jak doktor House předepisoval cigarety svému pacientovi jen proto, aby odstranil střevní potíže. Nicméně redakce N+1 nedoporučuje začít kouřit cokoli ve jménu jakéhokoli cíle, ani dobrého. Účinek i čistého nikotinu na tělo nebyl plně prozkoumán a je velmi obtížné přestat.
Nikotin je také spojen s endogenním opioidním systémem, což je bonus číslo dvě. Předpokládá se, že jeho chronické užívání zvyšuje uvolňování endorfinů a enkefalinů v míše, což dává nikotinu jeho vlastnosti zmírňující bolest. Zdá se, že spojení s opioidním systémem se podílí na vzniku závislosti na nikotinu. To je potvrzeno skutečností, že antagonista opioidních receptorů naloxon zmírňuje abstinenci nikotinu.
Metaanalýza analgetického účinku nikotinu dospěla k závěru, že nikotin má účinek a byl nejvýznamnější u mužů. Ačkoli účastníci studie nehodnotili analgezii příliš vysoko, naznačuje to, že pro uživatele trpící chronickou bolestí může být i malý účinek dalším důvodem k pokračování v užívání nikotinu.
Proti schizofrenii a Alzheimerově chorobě
Schopnost „normalizovat“ mozkové funkce činí konzumaci nikotinu atraktivní pro lidi s duševními poruchami. Významná část spotřebitelů přiznává, že cigarety jim pomáhají zvládat úzkost a příznaky deprese. Mezi lidmi s určitými psychiatrickými diagnózami je procento kuřáků výrazně vyšší, než je průměr populace. Podle odhadů před dvaceti lety tato kategorie lidí spotřebovala až 44 procent všech prodaných cigaret.
Závislost na tabáku je typická zejména pro lidi trpící schizofrenií – asi 90 procent lidí s touto diagnózou kouří. Existují také důkazy, že kouření vyvolává rozvoj schizofrenie. Mechanismus, který toto spojení vysvětluje, zahrnuje aktivaci prefrontálního kortexu nikotinem v důsledku aktivace odpovídajících receptorů (to jsme již zmínili v části o spojení nikotinu a pozornosti). U schizofreniků je aktivita v prefrontální kůře často snížena a zdá se, že kouření ji pomáhá obnovit.
Mechanismus byl prokázán při experimentu na myším modelu acetylcholin-dependentní schizofrenie způsobené polymorfismem v gen. CHRNA5, kódující jednu z podjednotek nikotinového acetylcholinového receptoru. U zvířat s touto genovou variantou byla aktivita hlavních excitačních (pyramidových) neuronů v prefrontálním kortexu snížena o čtvrtinu. Zároveň se u nich projevovaly stejné příznaky jako u lidí se schizofrenií – narušená socializace a zpracování signálů ze smyslů. Poté, co vědci vstřikovali do krve myším po dobu dvou týdnů čistý nikotin v koncentraci podobné koncentraci dosahované v krvi kuřáků, byla aktivita jejich pyramidálních neuronů obnovena k normálu.
Studie před třiceti lety poukázala na možnou souvislost mezi kouřením a pravděpodobností rozvoje Alzheimerovy choroby. Nizozemští vědci zjistili, že mezi lidmi s včasnou diagnózou bylo méně kuřáků než ve zdravém vzorku stejného věku (40 procent oproti 60 procentům). V současnosti je kouření tabáku naopak považováno za rizikový faktor rozvoje demence. Jedním z možných důvodů je vliv kouření na krevní cévy. Čistý nikotin je však vnímán jako prostředek ke zlepšení kognitivních schopností pacientů.
Malá klinická studie zahrnující 70 nekuřáků se středně těžkou kognitivní poruchou zjistila, že používání nikotinové náplasti po dobu šesti měsíců výrazně zlepšilo psychomotorickou rychlost, paměť a pozornost. Autoři studie došli k závěru, že nikotin si jako léčba takových stavů zaslouží pozornost. V současné době americký Národní institut stárnutí provádí klinickou studii nazvanou MIND (Memory Improvement Through Nicotine Dosing), která zahrnuje 300 účastníků se stejnými příznaky. Jeho výsledky by měly být zveřejněny v příštím roce.
Život po receptoru
Aby nikotin dokázal své právo existovat jako terapie, musí ještě projít mnoha testy. Částečně je to dáno jeho individuálním působením na konkrétního člověka. Síla a trvání účinku závisí mimo jiné na rychlosti odbourávání látky, která podléhá mnoha faktorům, od genových variant enzymů, které ji ničí, až po dietní preference.
Po vstupu do krevního řečiště se nikotin poměrně rychle rozkládá v játrech za vzniku několika metabolitů, z nichž hlavním je kotinin. Na tuto látku se za účasti enzymu cytochromu P80 CYP450A2 přemění až 6 procent nikotinu. Samotný kotinin je farmakologicky aktivní, váže se také na acetylcholinové receptory, i když s mnohem menší účinností, a zprostředkovává některé antipsychotické účinky, aniž by způsobil závislost. V 90. letech dokonce plánovali používat kotinin jako antidepresivum, ale lék na jeho bázi se nikdy nedostal na trh.
Kotinin, stejně jako jiné metabolity nikotinu, se nachází v rostlinách rodu nicotiana v čisté podobě, což nedávno potvrdili vědci z PMI. Vědci analyzovali obsah alkaloidů pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie v kombinaci s hmotnostní spektrometrií u 58 druhů a dvou poddruhů. nicotianaVčetně Nicotiana rustikální – tradiční indický tabák, který používali k rituálním účelům. Navíc byla u těchto rostlin poprvé provedena rozsáhlá analýza exprese genů pro syntézu alkaloidů. Kromě nikotinu však byly jako hlavní alkaloidy tabáku a jeho příbuzných rozpoznány relativně toxické nornikotin, anabasin a anatabin a kotinin byl nalezen pouze u tří druhů nicotiana.
Na rozdíl od nikotinu je kotinin přibližně 10krát stabilnější a je detekovatelný v biologických tekutinách několik dní po požití nikotinu. Speciální testy jej mohou snadno detekovat ve slinách nebo moči v poměrně nízkých koncentracích. S jejich pomocí můžete určit nejen intenzitu užívání tabáku, ale dokonce i pasivní kouření. Takové analýzy se používají například v epidemiologii k odhadu míry expozice tabákovému kouři u dětí.
Rychlost, jakou se nikotin rozkládá a přeměňuje na kotinin, závisí na variantě genu CYP2A6, ale i u stejné osoby může být tento proces ovlivněn cvičením nebo těžkým jídlem, které mění rychlost průtoku krve v játrech. Například po jídle se rychlost eliminace nikotinu zvýší o 40 procent. Mentol, který se používá jako dochucovadlo jak v samotných cigaretách, tak v mnoha potravinách, enzym inhibuje CYP2A6 a tím zpomaluje odbourávání nikotinu a zesiluje jeho účinky. Pití některých potravin, jako je grapefruitový džus, také zpomaluje metabolismus tabákových alkaloidů.
Tento proces je také pomalejší u starších lidí a novorozenců. Vylučování nikotinu u žen je ale vyšší než u mužů a užívání perorální antikoncepce jej urychluje o dalších 30 procent. U těhotných žen se nikotin v těle odbourává ještě rychleji.
Nikotin proti kouření
Je dobře známo, že kouření významně zvyšuje riziko vzniku mnoha onemocnění, zejména rakoviny plic a kardiovaskulárních onemocnění. Zdá se však, že jeho škodlivé účinky jsou způsobeny produkty spalování tabáku, nikoli nikotinem. V tomto ohledu je úsilí zdravotních regulátorů zaměřeno na nahrazení cigaret jinými produkty obsahujícími nikotin, které pomáhají snižovat škody u závislých uživatelů. Co je ale v současnosti známo o bezpečnosti samotného nikotinu?
Podle velké studie nebyla nikotinová substituční terapie (např. používání náplastí) na rozdíl od kouření spojena se vznikem rakoviny plic. Výzkum in vitro naznačují, že čistý nikotin může přispívat k rozvoji rakovinných nádorů prostřednictvím některých nepřímých účinků, jako je urychlení buněčného dělení a vaskulárního růstu. Pokusy na hlodavcích, kterým byl nikotin podáván různými způsoby, však zatím nedaly jasnou odpověď na otázku karcinogenity látky. Například podávání vysokých dávek nikotinu myším vedlo u většiny zvířat z experimentální skupiny k rozvoji nádorů, ale celoživotní subkutánní podávání nízkých koncentrací nikotinu křečkům takový účinek nevyvolalo.
Nedávná studie ukázala, že nikotin může vyvolat metastázy u pacientů s rakovinou přeprogramováním imunitních buněk (článek byl o imunitních buňkách v mozku). Autoři článku došli k závěru, že pokud už člověk má rakovinu, může být pro něj nebezpečná i nikotinová substituční terapie.
Ohledně rizika rozvoje kardiovaskulárních onemocnění není ještě vše jasné. Podle řady studií nikotinová substituční terapie (náplasti místo cigaret) nezvyšovala riziko infarktu ani u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním. Minulý rok článek spojoval používání e-cigaret s rozvojem srdečních problémů. Pravda, výsledky byly zpochybněny a samotný článek byl stažen poté, co byly zjištěny nesrovnalosti ve výběru vzorků – například někteří účastníci studie dostali infarkt předtím, než začali kouřit e-cigarety (více se o tom dočtete v materiálu o odhalení vysoce sledovaných studií „Vědci (ne)prokázali“). Je však třeba mít na paměti, že kouř elektronických cigaret kromě nikotinu obsahuje mnoho škodlivých látek a jejich použití by mělo být zvažováno pouze za účelem odvykání kouření tabáku.
Vzhledem k dostupným údajům můžeme konstatovat, že nikotin není zdaleka tak škodlivý jako kouření tabáku. Jeho bezpečnost a terapeutický potenciál však potřebují spolehlivější důkazy.
