Javorový sirup je pochoutka původem ze Severní Ameriky, která se rozšířila do celého světa, ale v Rusku stále není příliš populární (i přes přítomnost tohoto produktu téměř ve všech velkých supermarketech). Kromě sladké chuti, která je všem sirupům vlastní, má originální vůni, připomínající něco mezi vůní karamelu (nebo spáleného cukru), ořechů a kůry stromů. Právě díky tomuto složení vůní vycházejících z moči novorozenců dostalo své jméno vzácné dědičné onemocnění, nemoc „javorový sirup“. Tato nosologie byla poprvé popsána v roce 1954 Johnem Menkesem. V roce 1960 Joseph Dancis zjistil, že nemoc je založena na nedostatku enzymů, které lyzují aminokyseliny.
Choroba javorového sirupu (choroba z javorového sirupu, ketonurie s rozvětveným řetězcem nebo leucinóza) je autozomálně recesivní onemocnění charakterizované poruchou aktivity enzymového komplexu rozvětvené ketokyseliny dehydrogenázy a poruchou metabolismu leucinu, isoleucinu a valinu. Tato nosologie patří do skupiny organických acidemií a je osiřelým onemocněním, protože incidence u novorozenců je nízká – 1:180000 XNUMX.
Etiologie a patogeneze
Leucin, isoleucin a valin jsou aminokyseliny s rozvětveným řetězcem (BCAA) a jsou pro člověka nezbytné. Katabolismus těchto aminokyselin probíhá ve dvou fázích (obr. 1).
První fází je přeměna ACCR na jim odpovídající ketokyseliny a probíhá za účasti ACCR aminotransferázy uvnitř mitochondrií kosterního svalstva (která odlišuje metabolismus ACCR od metabolismu mnoha jiných aminokyselin, jejichž reakce probíhají v játra). Tento enzym přenáší aminoskupinu z ACCR na α-ketoglutarát, což vede k syntéze glutamátu a ketokyselin.
K dalšímu kroku dochází působením enzymového komplexu rozvětvené ketokyselinové dehydrogenázy (BCKAD, branched-chain ketoacid dehydrogenase), která převádí ketokyseliny na acetoacetát, acetyl-coA a sukcinyl-coA.
Komplex BCKAD má komplexní strukturu a skládá se ze čtyř podjednotek (E1α, E1β, E2, E3), jejichž syntézu určují geny BCKDHA, BCKDHB, DBT a DLD (19q13.1-q13.2, 6p22-p21 1p31, 7q31-q32, v tomto pořadí). Podjednotka E3 je součástí nejen tohoto komplexu, ale i dalších: pyruvátdehydrogenázy a α-ketoglutarátdehydrogenázy, které se podílejí na metabolismu pyruvátu a na cyklu trikarboxylových kyselin. Změna struktury podjednotky E3 vede k poruše buněčné bioenergetiky, proto je varianta leucinózy se změnou tohoto proteinu klasifikována jako mitochondriální onemocnění. Nejvyšší aktivita enzymového komplexu BCKAD je charakteristická pro játra, střední v játrech a ledvinách a nejnižší ve svalových, tukových a nervových tkáních.
Pokud je druhé stadium nedostatečné, dochází k akumulaci ACC a ketokyselin, což vede ke ketoacidóze, atrofii mozkové tkáně, narušení oxidativní fosforylace a respiračního řetězce mitochondriálního přenosu. Velké množství leucinu má neurotoxický účinek: rozvíjí se dysfunkce astrocytů, indukuje se neuronální apoptóza a je blokován transport jiných aminokyselin (například alaninu, glycinu, tryptofanu, tyrosinu) hematoencefalickou bariérou, což vede k narušení syntézy neurotransmiterů. Když dojde k metabolické krizi, může se vyvinout edém mozku a demyelinizace nervových vláken.
Obrázek 1 | Schéma katabolismu leucinu, isoleucinu a valinu
Klasifikace a klinický obraz
V závislosti na době manifestace, závažnosti projevů a odpovědi na thiamin se rozlišuje pět klinických typů onemocnění javorovým sirupem (tab. 1).
U klasické formy onemocnění se příznaky objevují během prvního týdne života novorozence. Bez zjevného důvodu se celkový stav dítěte zhoršuje, je zaznamenána excitabilita, zhoršená chuť k jídlu, rozvíjí se přetrvávající zvracení a známky dehydratace a je zde také zvláštní zápach moči a krevního séra. Pokud se neléčí, mohou se objevit křeče, opistotonus a apnoe, následované kómatem a smrtí v důsledku mozkového edému. U starších dětí se leucinóza projevuje dyspepsií, svalovou slabostí a různými psychiatrickými a neurologickými příznaky. V průběhu času dochází u dětí k zaostávání v psychomotorickém vývoji.
Děti se střední leucinózou se mohou v novorozeneckém období jevit jako zdravé, ačkoli zápach jejich moči a séra je pozměněn. U těchto dětí dochází v prvních letech života k zaostávání ve fyzickém a intelektuálním vývoji a je možný i výskyt neurologických příznaků jako u klasického typu onemocnění „javorovým sirupem“.
Intermitentní forma onemocnění je v interiktálním období asymptomatická, děti rostou a vyvíjejí se normálně i bez terapeutické diety. Ale v přítomnosti spouštěče (operace, akutní onemocnění, konzumace velkého množství bílkovinných potravin atd.) se klinický obraz encefalopatie vyvíjí.
Forma závislá na thiaminu (thiaminpyrofosfát je koenzym podjednotky E1) je méně častá a ve svých projevech připomíná formu intermitentní a intermitentní.
Forma leucinózy spojená s deficitem podjednotky E3 má velmi variabilní projev a může se projevit v jakémkoli věku. Jak již bylo zmíněno dříve, E3 se účastní reakcí, které probíhají v mitochondriích a regulují bioenergetiku buňky, proto je tato varianta onemocnění klasifikována jako mitochondriální.
Tabulka 1 | Klinické formy onemocnění javorovým sirupem
| Forma leucinózy | Věk projevu | Klinika | Biochemická data |
| Klasické | Novorozenci | Novorozenecké období: změny zápachu moči a krevního séra, podrážděnost, apnoe, opistotonus. Malé děti: zvracení, anorexie, ataxie, dystonie. Starší děti: hyperaktivita, poruchy spánku, choreoatetóza, ataxie, kognitivní poruchy | ↑ ACC, alloisoleucin v plazmě; ↑ ketokyseliny s rozvětveným řetězcem v moči. |
| středně pokročilí | Variabilní | Novorozenecké období: změněný zápach moči a séra. Starší děti: podvýživa, zpomalení růstu, opoždění vývoje. | ↑ ACC, alloisoleucin v plazmě; ↑ ketokyseliny s rozvětveným řetězcem v moči (ale méně akutní než v klasické formě). |
Diagnostika a léčba
V některých zemích je leucinóza zahrnuta do systému novorozeneckého screeningu a je diagnostikována pomocí Guthrieho metody (nebo modernějších metod, například tandemové hmotnostní spektrometrie), ale Rusko mezi ně nepatří. Diagnostika tohoto onemocnění je založena na posouzení anamnézy (včetně genealogických), klinických projevů a posouzení hladiny a poměru ACC v krvi. Molekulárně genetická diagnostika není nutná (znalost přesné mutace neovlivní léčbu pacienta), ale je důležitá pro další plánování rodiny.
Hlavní metodou léčby onemocnění javorovým sirupem je přísná restriktivní dieta, jejímž hlavním cílem je snížit hladinu ACC a jejich metabolitů v krvi a dodat tělu dítěte množství živin nezbytných pro normální růst a vývoj. Léčba by měla být zahájena, pokud existuje podezření na narušení metabolismu aminokyselin, ihned po provedení testů, bez čekání na jejich výsledky. Základní principy terapeutické diety: 1) přísné omezení příjmu bílkovin za účelem snížení hladiny ACC; 2) kompenzace deficitu bílkovin směsí aminokyselin, které neobsahují leucin, isoleucin a valin (u starších dětí je nedostatek částečně kompenzován přípravky rostlinného původu, protože tolerance na leucin se vyvíjí v průběhu času); 3) zajištění dostatečné energetické hodnoty stravy.
Pokud má dítě formu onemocnění závislou na thiaminu, je mu předepsán thiamin (50–300 mcg/den) a také terapeutická dieta s mírným omezením bílkovinných potravin.
Alternativní léčbou, která dává dobré výsledky, je transplantace jater.
Zdroje:
- Blackburn PR a kol. Choroba z javorového sirupu: mechanismus a léčba. // Aplikace klinické genetiky, 2017:10, 57-66.
- Walterfang M. a kol. Neuropsychiatrie vrozených poruch metabolismu. // Journal of Inherited Metabolic Disease, 2013. 36:687 – 702.
- Holeček M. Aminokyseliny s rozvětveným řetězcem ve zdraví a nemoci: metabolismus, změny krevní plazmy a suplementy. // Výživa a metabolismus (2018) 15:33.
- Průvodce pediatrií / [ed. A.A. Baranova a další] – T: Vrozená a dědičná onemocnění / [ed. P.V. Novikova] – M.: “Dynastie”, 2007.
- E.S. Severin a kol. Biologická chemie – M.: Medical Information Agency LLC, 2008.
- Klinická doporučení „Nemoc javorového sirupu u dětí“, 2016. https://www.pediatr-russia.ru/news/recomend
